YIKE安徽医科大学学报Acta Universitatis Medicinalis AnhuiActa Universitatis Medicinalis Anhui安徽医科大学学报1000-149234-1065/RAnhui Lianzhong Printing Limited CompanyEditorial Board of Acta Universitatis Medi-cinalis Anhui Meishan Road , Hefei 230032《安徽医科大学学报》编辑部安徽省合肥市安徽医科大学校内老图书馆三楼1000–1492（2026）04–0763–0710.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.02324 V317 王振祥 -1R758.1A临床医学研究未成年特应性皮炎患者血清短链脂肪酸水平与疾病关联分析column:Serum short-chain fatty acid levels and their association with atopic dermatitis in pediatric patients王振祥WangZhenxiang12陈乐乐ChenLele12董丽萍DongLiping12汪生WangSheng4许谨蕾XuJinlei12蔡新颖CaiXinying12肖风丽XiaoFengli12安徽医科大学第一附属医院皮肤科，合肥 230022Dept of Dermatology， The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022 安徽医科大学 皮肤病研究所，合肥 230032Institute of Dermatology 安徽医科大学 皮肤病学 教育部重点实验室，合肥 230032Key Laboratory of Dermatology of the Ministry of Education 安徽医科大学 科研实验中心，合肥 230032The Center for Scientific Research 安徽医科大学 疑难重症皮肤病协同创新中心，合肥 230032Collaborative Innovation Center of Complex and Severe Skin Diseases， Anhui Medical University， Hefei 230032Li Xiaohu， E-mail： lixiaohu@ahmu.edu.cnXiao Fengli， E-mail： xiaofengli@126.com

王振祥，男，硕士研究生

肖风丽，女，博士，教授，主任医师，博士生导师，通信作者，E-mail：xiaofengli@126.com

100320262304202661415763769763-769 28022026目的

通过靶向代谢组学分析未成年特应性皮炎（AD）患者血清短链脂肪酸（SCFAs）的代谢变化及其与不同临床表型的相关性。

方法

纳入2~18岁的87例AD患者及67例健康对照（HC）。采用超高效液相色谱质谱联用技术定量测定血清中8种SCFAs含量，通过多种统计学分析方法评估SCFAs与AD的相关性。

结果

与HC组相比，AD组乙酸（AA）、丙酸（PA）和己酸（CA）降低（P=0.002，P=0.002，P=0.043）。Logistic回归显示，AA （OR=0.449， 95% CI： 0.289~0.698） 和PA （OR=0.487，95% CI： 0.324~0.732）为AD保护因素，二者联合预测曲线下面积（AUC）大于0.7。年龄分层分析显示儿童期以AA降低为主，青少年期以PA降低为主。通路富集分析结果显示，脂肪酸生物合成（FDR=0.341，P=0.003）和维生素K代谢途径（FDR=1，P=0.039）两条代谢通路被显著富集。此外，将AD患者分别按照疾病严重程度、有无个人/家族特应性史以及性别分组后分析显示，SCFAs在各组间均无统计学差异。

结论

血清中的差异性SCFAs及其富集的代谢通路可能与AD发病相关。

Objective

To investigate the metabolic alterations of serum short chain fatty acids （SCFAs） in pediatric patients with atopic dermatitis （AD） and their correlation with different clinical phenotypes using targeted metabolomics.

Methods

This study enrolled 87 AD patients and 67 healthy controls （HC）. Serum levels of eight SCFAs were quantified by ultra-high-performance liquid chromatography-mass spectrometry. The associations between SCFAs and AD were assessed using various statistical methods.

Results

Compared with the HC group， levels of acetic acid （AA）， propionic acid （PA）， and caproic acid （CA） （P=0.002，P=0.002，P=0.043） decreased in the AD group. Logistic regression analysis identified AA （OR=0.449， 95% CI： 0.289–0.698） and PA （OR = 0.487， 95% CI： 0.324–0.732） as protective factors against AD. The combination of AA and PA yielded an area under the curve （AUC） greater than 0.7， indicating good diagnostic efficacy. Age-stratified analysis revealed that AA reduction was predominant in childhood， whereas PA reduction was predominant in adolescence. Pathway enrichment analysis showed significant enrichment of fatty acid biosynthesis （FDR=0.341， P=0.003） and vitamin K metabolism （FDR=1， P=0.039） pathways. Furthermore， subgroup analyses based on disease severity， personal/family history of atopy， and sex revealed no significant differences in SCFAs levels among the groups.

Conclusion

Differential serum SCFAs and their enriched metabolic pathways may be implicated in the pathogenesis of AD.

特应性皮炎短链脂肪酸靶向代谢组学液相色谱质谱血清deep learningimage reconstructionultra-low-dosetomographyX-rayimage quality国家自然科学基金项目8237348182203920国家自然科学基金项目（编号：82373481、82203920）Fund program National Natural Science Foundation of China82371959Fund programs National Natural Science Foundation of China8237348182203920National Natural Science Foundation of China （Nos. 82373481， 82203920）version1.0.0.25071structure-time2026-05-28T11:37:25word-sourceFX

特应性皮炎（atopic dermatitis， AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，通常伴发过敏性哮喘或过敏性鼻炎等特应性疾病［1］。在一项AD全球流行病学调查中发现，儿童AD的患病率约为成人AD患病率的1倍［2］。AD发病受多种因素影响，肠道菌群及其代谢物的变化，如短链脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs）对黏膜及全身性免疫反应具有显著调节作用，且肠道内SCFAs含量偏低与炎症及过敏性疾病的易患性直接相关［3–4］。尽管只有一小部分肠源性SCFAs到达体循环和其他组织，但动物模型研究显示，SCFAs在皮肤中也同样发挥免疫调节功能［5］，这提示SCFAs具有作为肠-皮肤轴信号分子的作用。代谢组学通过分析小分子代谢物及其代谢通路与网络，有助于寻找疾病分子标志物［6］。既往代谢组学技术在AD中的应用多集中于脂质方面，而对于血清中以肠道微生物为主要来源的SCFAs的研究较少。该研究拟通过靶向代谢组学分析AD患者血清中的差异SCFAs，探索相关代谢通路，寻找潜在生物标志物，旨在为AD发病机制及新治疗靶点的研究提供新思路。

材料与方法病例资料

2024年08月—2025年02月在门诊随机招募2~18岁AD患者（AD组）87例、健康对照（health control，HC）组67例，两组间在年龄、性别和BMI上差异均无统计学意义（表1）。采集受试者空腹静脉血，在4 ℃下以12 000 r/min离心5 min；血清分装后于-80 ℃保存。AD组纳入标准：年龄在2.0~18.0岁之间；符合Hanifin-Rajka诊断标准［7］。AD组排除标准：合并代谢性、遗传性、胃肠道相关疾病或恶性肿瘤；近3个月有手术外伤史；近1个月有抗生素、益生菌及益生元使用史；近1个月内采用极端或特殊的饮食方案。HC组纳入标准：无过敏性疾病史；无代谢性、胃肠道相关疾病；近1个月无抗生素、益生菌及益生元使用史；近1个月内未采用极端或特殊饮食方案。收集受试者一般资料，包括性别、就诊年龄、发病年龄和特应性疾病史等，并根据不同年龄段分别对年龄≥2岁且≤12岁的儿童期和年龄>12岁且≤18岁的青少年期的AD组和HC组进行分组分析。此外还按照AD严重程度评分（scoring atopic dermatitis，SCORAD）［8］、性别和有无个人/家族特应性史分别将AD患者分为不同的亚组进行分析。其中，SCORAD<25为轻度AD组，SCORAD≥25为中重度AD组。本研究经安徽医科大学附属第一医院伦理委员会批准（批号：PJ-2024-08-74），受试者法定监护人同意并自愿签署知情同意书。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.023.T001

研究对象基本特征［n（%），M（P25， P75）］

Baseline characteristics of the study participants ［<italic>n</italic>（%），<italic>M</italic>（<italic>P</italic><sub>25</sub>， <italic>P</italic><sub>75</sub>）］
ItemsHC （n = 67）AD （n = 87）P value
Sex0.881
Male50 （74.6）64 （73.6）
Female17 （25.4）23 （26.4）
BMI （kg/m²）17.1 （15.7， 20.0）17.3 （14.9， 19.8）0.392
Age （years）6.5 （5.4， 11.7）8.0 （5.0， 10.0）0.996
SCORAD
<25—23 （26.4）—
≥25—64 （73.6）—
Atopic history—41 （47.1）—
主要试剂和仪器

甲醇和乙腈购自美国TEDIA公司；LC-MS级甲酸购自美国Thermo Fisher公司；衍生化试剂3-硝基苯基肼盐酸盐、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐购自美国Sigma Aldrich公司；乙酸（acetic acid，AA）、丙酸（propionic acid，PA）、丁酸（butyric acid，BA）、异丁酸（iso-butyric acid，iso-BA）、异戊酸（iso-valeric acid，iso-VA）、戊酸（valeric acid，VA）、己酸（caproic acid，CA）购自德国Dr. Ehrenstorfer公司；异己酸（iso-caproic acid，iso-CA）购自上海源业生物科技有限公司；丁酸-d7（butyric acid-d7，BA-d7）购自美国Cayman Chemical公司。定量分析使用超高效液相色谱仪（型号：Dionex Ultimate 3000）与混合型四极轨道阱高分辨率质谱仪（型号：Q-Exactive Plus）系统进行。超高效液相色谱系统由一个脱气器（型号：SRD-3600）、一个二元泵（型号：HPG-3400 RS）、一个自动进样器（型号：WPS-3000 TRS）和一个柱箱（型号：TCC-3000 RS）组成。通过平行反应监测模式，在加热负电喷雾电离中运行质谱仪。使用Tune 2.9和Xcalibur 4.1软件（美国Thermo Fisher Scientific公司）进行系统控制、数据采集和分析。

方法标准曲线制备

将各标准品溶解在10 mL水（含0.02%盐酸）中制备AA、PA、BA和VA储备液。其他标准品的溶剂为乙腈溶液（含0.5%盐酸）。所有储备溶液均储存在-20 ℃。用乙腈稀释储备液后，制备9个梯度稀释的标准品混合工作溶液作为标准曲线。

样本前处理

将50 μL血清加10 μL BA-d7工作溶液（500 ng/mL）并混合；随后，加入120 μL预冷（-20 ℃）乙腈进行蛋白质沉淀。取60 μL上清液，随之加入衍生化试剂并在20 ℃下混合20 min。将样品在-20 ℃下保持2 min淬灭衍生化反应后将上清液放入氮吹仪下氮吹至干燥。将干燥的残渣溶解在95 μL 10%乙腈水溶液中，涡旋1 min，在4 ℃下以12 000 r/min离心20 min进行超高效液相色谱质谱技术（ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UHPLC-MS/MS）分析。

统计学处理

利用SPSS 27.0软件进行组间单变量分析、Logistic回归分析和受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析。分类变量采用Pearson卡方检验进行组间比较，连续变量根据数据正态性选择检验方法：符合正态分布时采用独立样本t检验，非正态分布时采用曼-惠特尼U检验，数据以［M（P25， P75）］表示，显著性经过Benjamini-Hochberg法进行FDR校正。进行Logstic回归分析时首先将数据进行标准化，然后将8种SCFAs分别进行单因素二元Logistic回归分析，并将单因素分析中P值小于0.2的变量共同纳入多因素二元Logistic回归模型。ROC曲线分析中的曲线下面积（area under the curve，AUC）值大于0.7时，说明该物质具有一定的诊断价值，越接近1，其诊断效果越好。两参数间相关性通过GraphPad Prism 9.5.0软件进行斯皮尔曼相关性分析。然后通过MetaboAnalyst 6.0在线分析平台进行代谢通路富集分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果AD组与HC组间差异SCFAs筛选

对AD组和HC组间SCFAs水平进行单变量统计分析后表明，与HC组相比，AD组所有SCFAs水平均较低，其中AD组中AA（P=0.002）、PA（P= 0.002）和CA（P= 0.043）水平降低，见表2和图1A。

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各亚组血清SCFAs浓度比较（ng/mL）

Comparison of serum SCFAs concentrations across subgroups （ng/mL）
SCFAs

HC group

（n = 67）

AD group

（n = 87）

2.0≤Age≤12.0 years12.0<Age≤18.0 years
HC group（n = 54）AD group（n = 74）HC group（n = 13）AD group（n = 13）
AA2 081.9 （1 605.8-3 023.4）

1 657.3

（1 261.5-2 400.5）**

2 133.0

（1 676.6-3 504.7）

1 703.8 （1 265.4-

2 525.8）**

1 739.7 （1 277.7-

2 570.9）

1 496.2 （1 128.7-

1 841.6）

PA18.0 （13.9-22.5）14.2 （12.0-18.3）**16.4 （13.5-21.1）13.6 （12.0-19.0）21.1 （15.9-26.8）14.4 （11.4-15.6）*
iso-BA22.6 （18.2-27.9）22.5 （18.8-28.9）22.7 （18.1-27.9）22.4 （18.8-29.7）21.5 （18.0-27.2）24.8 （18.3-28.5）
BA23.6 （18.3-31.4）22.1 （13.5-31.4）22.7 （17.2-31.1）22.3 （13.6-31.4）23.8 （19.8-37.5）16.9 （12.9-33.3）
iso-VA31.4 （26.2-43.8）28.5 （18.0-45.6）30.7 （25.7-41.2）30.3 （18.7-47.6）35.6 （26.2-58.0）26.2 （15.2-34.9）
VA0.6 （0.4-0.8）0.5 （0.3-0.7）0.6 （0.4-0.7）0.5 （0.3-0.7）0.9 （0.6-1.1）0.6 （0.4-0.7）
iso-CA7.7 （4.7-14.5）6.2 （4.2-9.5）6.9 （4.6-14.9）6.1 （4.1-9.5）10.1 （7.1-14.2）7.7 （5.4-12.7）
CA36.7 （29.8-44.3）29.7 （22.4-43.4）*37.1 （30.8-42.2）29.5 （22.1-43.7）32.2 （22.1-49.6）30.4 （23.6-36.7）

*P<0.05， **P<0.01 vs HC group.

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.023.F001不同年龄段AD组与HC组间SCFAs水平的比较Comparison of SCFAs levels between AD and HC groups across age groups

A： Differential SCFAs between the pediatric AD and HC groups： AA， PA， and CA； B： Differential AA between the childhood AD and HC groups； C： Differential PA between the adolescent AD and HC groups； *P<0.05， **P<0.01 vs HC group.

血清中SCFAs水平与AD的关联分析

进一步利用Logistic回归分析研究单变量统计分析筛选出的差异SCFAs与AD间的关联效应，结果显示，AA和PA的OR值均小于1，提示AA和PA是AD的保护因素；血清中AA和PA的浓度越高，AD的患病风险越小。且二者的95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）均不包含1，表明效应具有统计学显著性。见表3。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.023.T003

差异SCFAs二元Logistic回归分析

Binary Logistic regression analysis of differential SCFAs
SCFAsStandard errorWald χ2 valueOR （95% CI）P value
AA0.22512.6900.449 （0.289-0.698）<0.001
PA0.20811.9780.487 （0.324-0.732）<0.001
差异SCFAs的ROC曲线分析

基于前面的单因素分析以及Logistic回归模型分析结果，为了进一步探究AA和PA对AD的诊断效能，分别对它们进行了ROC曲线模拟分析，结果显示，2种SCFAs的AUC值均小于0.7，提示二者对AD的区分效能均较弱（图2A、2B）。为进一步提高ROC曲线的诊断能力，联合AA和PA利用Logistic回归模型进一步建立ROC曲线，结果显示联合后的AUC值大于0.7，表明二者联合后的组间鉴别能力更强（图2C）。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.023.F002差异SCFAs的ROC曲线ROC curves of differential SCFAs

A， B： ROC curves of AA and PA； C： ROC curve for the combined prediction of AA and PA.

血清中SCFAs水平与不同临床亚型的分析

为了探究不同临床亚型的AD患者间SCFAs的变化规律，进行了分组分析。在2~12岁年龄段，与HC组相比，AD组各SCFAs水平均较低（表2），其中AA（P= 0.002）差异有统计学意义（图1B）；在12~18岁年龄段，与HC组相比，AD组仅iso-BA水平较高，其余SCFAs均较低，其中PA（P= 0.016）差异有统计学意义（表2和图1C）。表明不同年龄段AD患者与血清中不同的SCFAs水平存在显著相关性。

进一步根据性别、SCORAD评分及有无个人/家族特应性史，分别对AD患者进行了分组分析，结果显示，8种SCFAs在各组间差异均无统计学意义，提示性别、疾病严重程度以及有无个人/家族特应性史对AD患者血清中SCFAs水平无显著影响。

血清SCFAs与临床指标的相关性分析

利用斯皮尔曼相关性分析评估AD患者血清中8种SCFAs与临床指标之间的关联程度（弱相关：∣r∣≤0.3；中度相关：0.3<∣r∣≤0.5；强相关：0.5<∣r∣≤ 1）。分析结果显示，仅AA与年龄呈中等程度负相关（图3A），其余各SCFAs与临床指标间均呈弱相关或不相关（图3B）。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.023.F003SCFAs与临床指标之间的斯皮尔曼相关性分析Spearman correlation analysis between SCFAs and clinical indicators

A： Scatter plot of correlation analysis between AA and age； B： Heat map of correlation analysis.

代谢通路富集分析

通过MetaboAnalyst 6.0网络分析平台，将AD组与HC组的显著差异性代谢物（P<0.05）进行通路富集分析，结果显示，脂肪酸生物合成（FDR=0.341，P=0.003）和维生素K代谢途径（FDR=1，P=0.039）两条通路被显著富集，但FDR校正后差异无统计学意义。因此仅提示这两条通路在AD中有较强的生物学意义（图4），表明这两条代谢通路异常可能在AD中发挥重要作用。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.04.023.F004差异SCFAs通路富集分析图Pathway enrichment analysis plot of differential SCFAs讨论

AD是一种常见的慢性炎症性皮肤病。该病的基本特征是湿疹样皮疹，强烈的瘙痒和慢性或复发的疾病过程，且在儿童中的发病率偏高。一项检查AD全球患病率的系统综述观察到，当按年龄分层时，成人和儿童的AD患病率分别接近2.0%和4.0%［2］。此外，在加纳进行的一项单独的回顾性研究中，AD是婴儿（0~2岁）、儿童（3~12岁）和青少年（13~18岁）最常见的诊断，患病率分别为31.7%、30.0%和14.9%［9］。因此，加强对未成年AD患者的研究对于疾病的诊断、预防、发病机制的探索以及治疗是很有必要的。

SCFAs是一种链长主要为2~6个碳原子的小分子有机酸。AA、PA和BA占结肠中SCFAs总量的90%~95%，主要是碳水化合物发酵的最终代谢产物［10］。肠道菌群也产生低水平的VA、CA和支链SCFAs，主要是iso-CA和iso-BA，它们主要由氨基酸发酵产生［11］。目前有研究［12］表明，结肠是体内最丰富的SCFAs来源，肝脏也产生少量SCFAs。既往研究［13］证实，极端或特殊饮食可对机体SCFAs水平产生影响。因此，本研究在纳入研究对象时已尽可能排除近期使用极端或特殊饮食的受试者。

本研究定量分析结果显示，AD组SCFAs含量较HC组均降低。其中，AA、PA和CA差异有统计学意义。既往一项基于欧洲人群的代谢组学研究［14］结果显示，与HC组相比，AD患者血清中仅CA含量明显升高。这与本研究检测存在部分差异之处，可能是由于不同种族、样本量和样本所处年龄段不同导致。此外，既往AD中利用代谢组学研究SCFAs很少采用血清样本，其主要原因是由于血清中SCFAs水平较低，既往检测技术不足以精确定量，而本研究的关键优势是采用UHPLC-MS/MS技术，能够高灵敏度的定量检测SCFAs。

SCFAs在炎症性皮肤病中的潜在抗炎机制主要与与G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和代谢途径有关［5］。在AD小鼠中发现，AA可以与GPR43结合抑制Th2型炎症通路［15］，同时AA还通过增加组蛋白乙酰化水平促进细胞中脂质从头合成［16］。血清中PA通过抑制GPR43/NF-κB通路减轻AD小鼠皮肤炎症［17］。本研究通过分析也发现AA和PA是AD的保护因素，并且在联合AA和PA利用Logistic回归模型建立ROC曲线后，发现其对AD的诊断效能较好，表明AA和PA在AD的发病机制、治疗以及诊断等方面具有重要的意义。CA在AD等特应性疾病中的作用机制研究均较为有限，目前已知CA能促进Th1/Th17型免疫反应的上调，进而抑制Th2型主导的炎症反应［14］。上述研究表明，多种SCFAs可通过受体依赖性方式在AD免疫和屏障通路中发挥重要作用。

在不同年龄段，AD组与HC组之间也存在差异性SCFAs。目前肠道菌群多样性与AD发展之间的关联仍然存在矛盾之处［18］。但肠道菌群的改变必定会导致各SCFAs的产生比例发生变化，而这可能是导致血清中主要由肠道入血的SCFAs水平在不同年龄段间存在差异的原因之一。斯皮尔曼相关性分析结果显示，各SCFAs与临床指标间均呈弱相关性或不相关。且根据SCORAD评分将AD患者分为轻度和中重度组后，未发现有显著差异的SCFAs，相关性分析表明，SCORAD评分与除AA和BA外的所有SCFAs均呈负性弱相关性，提示疾病严重程度以及有无个人/家族特应性疾病史对AD患者血清中SCFAs水平影响较小。

脂肪酸生物合成途径（FDR=0.341，P=0.003）在AD中具有较强的生物学意义。其中，AA可以用于合成棕榈酸等饱和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）；棕榈酸又可促进肝脏脂肪酸代谢［19–20］。然而，目前关于SFA和特应性疾病之间的研究较少。一项针对青少年的研究［21］表明，血清SFA水平和哮喘发生呈正相关；而另一项研究［22］表明，纯母乳喂养的AD婴儿SCORAD评分与母乳中棕榈酸水平呈正相关。这些研究结论之间存在矛盾，因此，SFA和特应性疾病的关联仍需进一步深入研究。

维生素K代谢通路（P=0.039，FDR=1）在AD中也具有明显的生物学意义。既往研究表明，维生素K2能抑制T细胞丝裂原刺激引起的儿童AD患者外周血单核细胞增殖；此外，与HC相比，AD患儿对维生素K2的免疫抑制效力更为敏感［6］。近年来研究［23］表明，维生素K2通过抑制MAPK-Mek1-ERK 1/2和SAPK/JNK信号通路，减弱AD患者体内活化的T细胞免疫反应。此外，在真皮样本中，利用宏基因组测序分析发现75条基因通路随AD状态发生显著变化，其中许多通路与维生素K2的生物合成相关［24］。在AD治疗过程中维生素K2的生物合成也会减少［25］，提示维生素K2在AD发病机制中的重要作用。

本研究仍存在一些局限性：首先，本研究仅为横断面研究，缺乏大样本及前瞻性队列验证；其次，研究对象较局限，筛选出的差异性SCFAs难以代表其他年龄段AD患者；此外，研究未收集受试者近期具体饮食，未对具体饮食和SCFAs水平进行关联分析。

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