YIKE安徽医科大学学报Acta Universitatis Medicinalis AnhuiActa Universitatis Medicinalis Anhui安徽医科大学学报1000-149234-1065/RAnhui Lianzhong Printing Limited CompanyEditorial Board of Acta Universitatis Medi-cinalis Anhui Meishan Road , Hefei 230032《安徽医科大学学报》编辑部安徽省合肥市安徽医科大学校内老图书馆三楼1000–1492（2026）05–0931–0610.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05 018V185-彭玉婉-基因多态性-R 697.25A临床医学研究EDNRA基因多态性与汉族男性先天性双侧输精管缺如的相关性研究Relationship between EDNRA gene polymorphisms and congenital bilateral absence of the vas deferens in the male Han Chinese population彭玉婉PengYuwan1贺小进HeXiaojin2杨晓玉YangXiaoyu3王晶WangJing4王彬彬WangBinbin4汤冬冬TangDongdong5魏兆莲WeiZhaolian5曹云霞CaoYunxia5安徽医科大学第一附属医院，妇产科，合肥 230022Department of Obstetrics and Gynecology安徽医科大学第一附属医院，生殖医学中心，合肥 230022Reproductive Medicine Center ，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022上海市第一人民医院 生殖医学中心，上海 200080Reproductive Medicine Center， Shanghai First People's Hospital， Shanghai 200080江苏省人民医院生殖医学中心，南京 210009Reproductive Medicine Center， Jiangsu Province Hospital， Nanjing 210009国家人口计划生育科研所，北京 100081National Research Institute for Family Planning， Beijing 100081Cao Yunxia， E-mail： caoyunxia6@126.com

彭玉婉，女，硕士研究生，主治医师

曹云霞，女，教授，主任医师，博士生导师，通信作者，E-mail：caoyunxia6@126.com

11042026 26022026 2305202661516931936931-936目的

探究内皮素A型受体基因（EDNRA）与先天性双侧输精管缺如（CBAVD）之间的关联。

方法

收集汉族男性124例患有CBAVD病例人群和100例健康汉族对照人群。采用聚合酶链反应－限制性片段长度多态性技术（PCR - RFLP）和直接测序方法检测EDNRA基因中的两个单核苷酸多态性位点（rs5335、rs1801708）在两组人群中的频率分布。

结果

两个多态性位点的等位基因、基因型频率在两组间差异无统计学意义（rs1801708：P =0.220 2、0.163 2；rs5335：P=0.805 8、0.818 6），单倍型 rs1801708-rs5335 AG在两组中差异有统计学意义（P=0.008 6， OR=2.178， 95% CI： 1.207~3.929），单倍型 rs1801708-rs5335 GG在两组中差异也有统计学意义（P=0.038 5， OR= 0.671， 95% CI： 0.460~0.980） ，Bonferroni校正后结果单倍型A-G P =0.008 6 < 0.012 5，仍然显著，单倍型G-G不显著。

结论

EDNRA单倍型 rs1801708-rs5335 AG与CBAVD的发生发展有正相关性。

Objective

To investigate the association between endothelin receptor type A gene （EDNRA） and congenital bilateral absence of the vas deferens （CBAVD）.

Methods

This case-control study consisted of 124 subjects with CBAVD and 100 fertile controls.Two single nucleotide polymorphisms （SNPs： rs5335 and rs1801708） in the EDNRA gene were genotyped via PCR， PCR-RFLP analysis， and direct sequencing.

Results

No significant differences existed between EDNRA polymorphisms and CBAVD phenotype （rs1801708： P=0.220 2， 0.163 2； rs5335： P=0.805 8， 0.818 6）. However， the rs1801708-rs5335 haplotype AG was notably associated with an increased risk of CBAVD （P=0.008 6， OR=2.178， 95% CI： 1.207-3.929）. A significantly protective effect of rs1801708-rs5335 haplotype GG on CBAVD （P=0.038 5， OR= 0.671， 95% CI： 0.460-0.980） was observed. After Bonferroni correction， the result for haplotype A-G remained significant （P =0.008 6<0.012 5）， while haplotype G-G was not significant.

Conclusion

The rs1801708-rs5335 AG haplotype of EDNRA is a potential risk factor for CBAVD development in Han Chinese.

输精管/畸形先天性双侧输精管缺如内皮素受体A 基因单核苷酸多态性单倍型汉族男性progestin-primed ovarian stimulation protocolluteal phase long protocolantagonist Protocolembryo euploidy ratefrozen-thawing embryo transfer安徽省高校科研计划项目2024AH030028安徽省高校科研计划项目（编号：2024AH030028）Research Project of Anhui Provincial Institute of Translational Medicine2023zhyx-C38Natural Science Research Project of Anhui Educational Committee2024AH030028Research Project of Anhui Provincial Institute of Translational Medicine （No.2023zhyx-C38）Natural Science Research Project of Anhui Educational Committee （No. 2024AH030028）version1.0.0.25091structure-time2026-06-30T11:07:45word-sourceFX

先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens， CBAVD）是导致梗阻性无精子症（obstructive azoospermia， OA）的主要原因之一，作为囊性纤维化（cystic fibrosis， CF）的孤立性生殖系统表型 ［1］，其发生发展与囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）基因的突变存在密切关联［2］，且存在显著种族差异：高加索人群CFTR突变检出率高，而以汉族为代表的亚洲人群突变检出率低、突变类型独特［2–3］，仍有部分CBAVD患者未检测到明确的CFTR突变［4］，提示非CFTR基因及环境因素参与疾病发生［5］。目前已有研究证实ADGRG2［4］等非CFTR基因与CBAVD相关，内皮素A型受体基因（endothelin receptor type A gene， EDNRA）作为CF相关易感基因，其多态性与欧洲、印度人群CBAVD发病相关［5–6］，且可调控细胞增殖、炎症反应等生理过程［7］，但其与汉族男性CBAVD的关联尚未明确。鉴于汉族CBAVD患者存在独特的遗传背景 ［2–3］，该研究通过分析EDNRA基因rs5335、rs1801708位点的基因型及单倍型与汉族男性CBAVD的关联性，探讨该基因在汉族人群CBAVD中的遗传作用，为亚洲人群CBAVD的遗传机制研究提供新证据，探索潜在的遗传筛查标记。

材料与方法病例资料

2009年7月— 2012 年1月，于安徽医科大学第一附属医院、江苏省人民医院生殖医学中心共纳入 124 例汉族男性 CBAVD 患者及100例健康汉族男性对照。病例组由2名高年资男科医师根据体检、超声、精液常规等临床资料诊断。全部患者行染色体核型（46，XY），Y染色体微缺失均正常，排除单侧输精管缺如、输精管闭锁等其他生殖道畸形；无严重肝肾功能不全、自身免疫性疾病、染色体异常及明确的生殖系统外伤或手术史；每位参与者均已获得知情同意。每位患者均进行3次精液分析（体积<2.0 mL），评估异常的精液参数。精液以1 500 r/min离心7 min，通过高倍显微镜进行分析，未捕获到精子。病例组通过经皮附睾精子抽吸术（percutaneous epididymal sperm aspiration， PESA）或睾丸精子抽吸术（testicular sperm aspiration，TESA），在附睾或睾丸中发现了大量精子。对照组由100名先前育有1个或更多孩子的正常精子症男性组成。所有研究流程均遵循《赫尔辛基宣言》相关伦理准则，研究方案经安徽医科大学伦理委员会审查并批准（审批编号：ECAMU2008035）。

实验方法

使用QIAamp基因组DNA试剂盒（Qiagen，德国希尔德 Hilden）提取外周血基因组 DNA。将所有DNA样本的浓度标准化为25~30 ng/μL。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism， PCR - RFLP）分析和直接测序检测单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms， SNPs）rs5335（C + 70G）和 rs1801708（G - 231A）的基因型。使用 GENETOOL 软件（www.biotools.com）设计 rs5335 和 rs1801708 的 PCR扩增引物：5′-CAGCCATAAGGACAGCAT-3′（正向）和 5′-GCTGAATACAACACGCA-3′（反向）；5′-CGC TGGTCTGACGATTGT-3′（正向）和5′-CTTGGC TACCCTTGGCAT-3′（反向）。rs5335的PCR热循环条件为95 ℃预变性3 min，40个循环（95 ℃变性25 s、61 ℃退火40 s、72 ℃延伸30 s），最后72 ℃进行7 min的终延伸。PCR产物使用限制性内切酶Tsp45I（New England Biolabs公司，北京）在65 ℃下消化2 h，然后在4%的琼脂糖凝胶上进行电泳，以鉴定C等位基因。Tsp45I基因型分为GG、CG和CC，在凝胶上分别显示为1条258 bp的片段以及164 bp和94 bp的两条片段。rs1801708的PCR热循环条件为95 ℃预变性3 min，40个循环（95 ℃变性35 s、59 ℃退火40 s、72 ℃延伸40 s，最后在72 ℃进行7 min的延伸步骤。rs1801708的基因型分为AA、AG和GG 3种。

统计学处理

统计分析使用在线SHEsis软件（http：//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）和SPSS软件（SPSS 25.0）进行。卡方分析用于比较CBAVD患者与对照组之间EDNRA等位基因和基因型频率的差异，验证对照组的Hardy-Weinberg平衡，以及计算临床非连续性变量。临床参数采用t检验和方差分析（ANOVA）进行计算。P<0.05为差异有统计学意义；单倍型分析P值经Bonferroni校正，校正后的显著性阈值：α_corrected = 0.05 / 4 = 0.012 5。采用倾向性评分匹配校正混杂因素（所用软件：R包MatchIt）。

结果临床数据及rs5335、rs1801708多态性位点在病例-对照组中关联性分析

除了平均年龄［（29.85 ± 5.25） vs （33.23 ± 4.65）岁，P < 0.01］及饮酒情况差异显著外，CBAVD患者与对照组在吸烟状况、吸烟年数、辐射暴露、化学品接触、体质量指数（body mass index， BMI）、右侧睾丸体积和左侧睾丸体积方面差异均无统计学意义。见表1。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.T001

纳入研究对象的临床基本资料 ［x¯±s，n（%）］

Characteristics of the study population ［<inline-formula><alternatives><mml:math id="M2"><mml:mover accent="true"><mml:mi>x</mml:mi><mml:mo>¯</mml:mo></mml:mover></mml:math><graphic specific-use="big" xlink:href="alternativeImage/9CEE1F02-F250-4426-A9CE-8279B42BD083-M002.jpg"><?fx-imagestate width="1.35466671" height="2.03200006"?></graphic><graphic specific-use="small" xlink:href="alternativeImage/9CEE1F02-F250-4426-A9CE-8279B42BD083-M002c.jpg"><?fx-imagestate width="1.35466671" height="2.03200006"?></graphic></alternatives></inline-formula>±<italic>s</italic>，<italic>n</italic>（%）］
Characteristiccontrols（n=100）CBAVD （n=124）
Age（years）33.23±4.6529.85±5.25
Smoking
Yes48 （48.00）57 （45.96）
No52 （52.00）67 （54.04）
Smoking years4.64±5.383.75±4.99
Radiation
Yes4 （4.00）2 （1.61）
No96 （96.00）122 （98.39）
Alcohol drinking
Yes40（40.00）9 （7.26）
No60 （60.00）115 （92.74）
Chemicals
Yes2 （2.00）1 （0.81）
No98 （98.00）123（99.19）
BMI （kg/m2）24.13±3.1423.24±3.36
Right testicle volume（mL）14.93±2.6515.41±3.09
Left testicle volume （mL）14.84±2.7015.34±3.18

本研究中两个SNPs的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P > 0.05）；rs5335 位点的 GG、CG、CC 3种基因型及 G、C 等位基因频率，在两组间的分布差异均无统计学意义，rs1801708位点的基因型与等位基因频率分布趋势与之一致，组间比较差异无统计学意义。见表2。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.T002

rs1801708 和 rs5335 多态性位点在 CBAVD 组和对照组的关联性分析

Association analysis between rs1801708， rs5335 and CBAVD
ParametersCBAVD （n=124）controls （n=100）χ² （df）P valueOR （95% CI）
rs1801708
AA25 （0.202）11 （0.110）3.624 7 （2）0.163 2-
AG47 （0.379）45 （0.450）-
GG52 （0.419）44 （0.440）-
A97 （0.391）67 （0.335）1.503 0 （1）0.220 21.275 1 （0.864 2-1.881 4）
G151 （0.609）133 （0.665）-
rs5335
CC26 （0.210）18 （0.180）0.400 3 （2）0.818 6-
CG60 （0.484）52 （0.520）-
GG38 （0.306）30 （0.300）-
C112 （0.452）88 （0.440）0.060 4 （1）0.805 81.048 0 （0.720 4-1.524 7）
G136 （0.548）112 （0.560）-
单倍体分析

rs1801708和rs5335变体的两种显著单倍型与CBAVD高度相关（表3）。rs1801708-rs5335单倍型AG与CBAVD风险增加显著相关（P = 0.008 6），Bonferroni校正后结果单倍型AG 0.008 6< 0.012 5，仍然显著。rs1801708-rs5335单倍型GG与CBAVD风险降低可能相关（P=0.038 5），但Bonferroni校正后单倍型GG 不显著。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.T003

EDNRA基因单倍型分析及关联检验（Bonferroni校正后）

Haplotype analysis of <italic>EDNRA</italic> variants in the case-control study
Haplotype

CBAVD

（freq）

Controls （freq）OR （95%CI）

Original

P value

Result after Bonferroni correction
AC*54.07（0.218）49.46（0.247）0.849 （0.546-1.318）0.464 842not significant（>0.012 5）
AG*42.93（0.173）17.54（0.088）2.178 （1.207-3.929）0.008 558significant （<0.012 5）
GC*57.93（0.234）38.54（0.193）1.277 （0.807-2.019）0.295 190not significant（>0.012 5）
GG*93.07（0.375）94.46（0.472）0.671 （0.460-0.980）0.038 529not significant（>0.012 5）

The order of the haplotypes was rs1801708 and rs5335； *： The indicated haplotypes could be compared； The significance threshold after Bonferroni correction： α=0.05/4=0.012 5； Comparing the original P value with 0.012 5， the P value of haplotype A-G （0.008 558） was still significant （<0.012 5）， while haplotype G-G was not significant.

病例-对照组PSM校正

病例组和对照组基本资料中年龄、饮酒情况差异显著，故采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）校正混杂因素（所用软件：R包MatchIt），匹配后还剩148例，病例组和对照组各74例，所有基本资料的组间差异均不显著，具体结果如表4所示。基于匹配后数据的EDNRA单倍型分析结果显示，经Bonferroni校正后，AG单倍型显著，其余单倍型均不显著，具体结果见表5。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.T004

纳入研究对象的临床基本资料（倾向性评分匹配校正混杂因素后） ［x¯±s，n（%）］

Clinical baseline data of included study subjects（after propensity score matching to correctconfounding factors） ［<inline-formula><alternatives><mml:math id="M4"><mml:mover accent="true"><mml:mi>x</mml:mi><mml:mo>¯</mml:mo></mml:mover></mml:math><graphic specific-use="big" xlink:href="alternativeImage/9CEE1F02-F250-4426-A9CE-8279B42BD083-M001.jpg"><?fx-imagestate width="1.35466671" height="2.03200006"?></graphic><graphic specific-use="small" xlink:href="alternativeImage/9CEE1F02-F250-4426-A9CE-8279B42BD083-M001c.jpg"><?fx-imagestate width="1.35466671" height="2.03200006"?></graphic></alternatives></inline-formula>±<italic>s</italic>，<italic>n</italic>（%）］
CharacteristicCase（n=74）Control（n=74）P value
Age（years）30.85 ±6.2432.53 ±4.610.065
Alcohol drinking0.265
Yes9 （12.2）15 （20.3）
No65 （87.8）59 （79.7）
Smoking0.406
Yes34 （45.9）29 （39.2）
No40 （54.1）45 （60.8）
Smoking years3.82 ±5.303.72 ±5.330.908
Radiation0.405
Yes2 （2.7）4 （5.4）
No72 （97.3）70 （94.6）
Chemicals0.560
Yes1 （1.4）2 （2.7）
No73 （98.6）72 （97.3）
BMI （kg/m2）23.39 ±3.5223.73 ±3.290.542
Left testicle volume（mL）15.38 ±2.9315.01 ±2.840.447
Right testicle volume（mL）15.42 ±2.8615.14 ±2.740.547
10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.T005

EDNRA单倍型分析（倾向性评分匹配校正混杂因素后）

<italic>EDNRA</italic> haplotype analysis （after correcting confounding factors by propensity score matching）
HaplotypeFrequencyCBAVD vs Controls
CBAVD （freq）Controls （freq）OR （95%CI）P value
GG55.06（0.372）67.64（0.457）0.714 （0.448-1.137）0.156
GC30.04（0.203）39.52（0.267）0.710 （0.413-1.222）0.217
AC33.89（0.229）27.38（0.185）1.287 （0.728-2.274）0.386
AG29.01（0.196）13.47（0.091）2.533 （1.259-5.098）0.009
荟萃分析

通过PubMed及HighWire 等数据库检索EDNRA基因与 CBAVD 关联相关文献，检出土耳其人群EDNRA基因 rs5335多态性位点阳性基因型CC，在西班牙人群未发现阳性基因型。印度人群中 rs5335的CC 等位基因与对照组相比显著差异（P<0.05）， rs1801708位点则均未发现阳性基因型。这项荟萃分析纳入了224例CBAVD患者和201例对照。对于rs5335基因型分布中的CC基因型与CG + GG基因型，合并比值比（odds ratio， OR）为1.91，95%置信区间（confidence interval， CI）为1.21～3.03；P=0.308，I²=16.6%（图1）。对于rs1801708基因型分布中的AA基因型与AG + GG基因型，OR为0.93，95% CI为0.27～3.16；P=0.099，I²=56.7%（图2）。荟萃分析显示，CC基因型是CBAVD的危险因素。rs1801708的AA基因型在CBAVD患者和对照之间不存在显著关联。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.F001rs5335（cc-cggg）rs5335（cc-cggg）10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.05.018.F002rs1801708（aa-aggg）rs1801708（aa-aggg）讨论

EDNRA的主要生物学作用涉及血管收缩、细胞增殖、细胞凋亡和CF表型，其介导的信号通路在多器官发育及疾病发生中发挥重要作用。功能分析显示，ET-A受体在肺泡上皮中的表达高于另一种主要的ET-1［8］受体ET-B［9］，而EDN1/EDNRA通路可通过多种机制调控细胞功能，如激活STAT3磷酸化促进肿瘤细胞增殖迁移［10］，还可能通过NLRP3介导的炎症通路影响大动脉粥样硬化性卒中易感性［11］。

在CF相关研究中，欧洲和美国3个队列的证据表明，EDNRA基因rs5335多态性与CF患者肺功能密切相关，CC基因型与不良肺部表型关联，且有害C等位基因的EDNRA mRNA表达高于保护性G等位基因［12］，而抑制内皮素途径的药物可改善血管收缩，进一步证实内皮素通路与CF的密切关联［13］。在CBAVD遗传研究中，欧洲研究［5］显示rs5335的CC基因型可能是CBAVD形成风险的潜在标志物，但未发现rs1801708与TGF-ß1基因型分布存在关联；印度研究［6］也发现CBAVD患者中rs5335的CC基因型显著更普遍，推测修饰基因参与干扰输精管形成。

种族遗传背景异质性是疾病关联基因谱差异的核心因素，本研究针对汉族男性群体的发现进一步印证了这一规律。与欧洲、印度相关研究相比，本研究样本量更大，但未发现rs5335、rs1801708两个SNP与CBAVD存在显著关联，推测结果不一致可能源于多方面因素：一是种族差异导致的基因型频率分布不同；二是EDNRA与CFTR基因可能存在协同作用，但CFTR在中国人群中的低频率分布增加了评估难度［14］；三是rs5335可能作为miRNA靶点影响欧洲男性CBAVD外显率，而汉族男性CBAVD患者EDNRA基因内可能存在其他miRNA靶点［15］；四是基因-环境相互作用的潜在影响。

单倍型分析可检测单个SNP分析无法发现的潜在关联，本研究中，rs1801708-rs5335单倍型AG与CBAVD风险增加显著相关，单倍型GG可能具有潜在保护作用，该发现尚未在其他种族群体中报道。结合亚洲人群特有的生殖发育相关基因调控网络特征，如CFTR基因中5T、p.I556V等特异性突变的高频率［2–3］，这一结果不仅为汉族CBAVD的遗传病因提供了新视角，也提示EDNRA单倍型可能成为区分亚洲与其他种族CBAVD遗传特征的标志性位点，丰富了CF相关生殖畸形的种族特异性遗传机制理论。

尽管本荟萃分析中，rs5335的CC基因型是CBAVD的危险因素，但仍需考虑一些局限性。在进一步的回顾性研究中，可能需要更多的病例对照数量。如果检测到更多单倍型，应在进一步分析中纳入单倍型信息。本研究存在一定局限性：未对病例组进行CFTR基因及ADGRG2等其他非经典致病基因筛查，可能引入混杂风险；样本量仍有扩大空间，且未纳入更多单倍型信息进行分析。后续研究需扩大样本量，联合CFTR基因测序，排除突变阳性病例后重复验证EDNRA单体型与CBAVD的关联，或通过分层分析明确其在CFTR突变阴性CBAVD患者中的病因学贡献，同时关注基因-环境相互作用的影响。

作为首次针对中国男性人群开展的EDNRA基因与CBAVD关联研究，本研究填补了汉族人群相关研究空白，为后续探索CBAVD遗传机制提供了新方向。基于现有遗传和功能证据，EDNRA在CF和CBAVD表型中发挥重要作用，未来研究应聚焦汉族人群中EDNRA更多多态性与CBAVD的关联，采用全基因组关联分析、功能分析等先进策略，揭示其发病机制及与CFTR、ADGRG2等基因的协同作用，为临床基因检测及子代患病风险评估提供指导。

参考文献BombieriC， ClaustresM， De BoeckK， et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders［J］. J Cyst Fibros， 2011， 10（Suppl 2）： S86-S102. doi：10.1016/S1569-1993（11）60014-3.LuoS， FengJ， ZhangY， et al. Mutation analysis of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in Chinese congenital absence of vas deferens patients［J］. Gene， 2021， 765： 145045. doi：10.1016/j.gene.2020.145045.汤　莹， 张湧波， 吴丹红， 等. 13例先天性双侧输精管缺如不育患者的致病基因突变检测［J］. 北京大学学报（医学版）， 2024， 56（5）： 763-74. doi：10.19723/j.issn.1671-167X.2024.05.003.TangY， ZhangY B， WuD H， et al. Detection of pathogenic gene mutations in thirteen cases of congenital bilateral absence of vas deferens infertility patients［J］. J Peking Univ Health Sci， 2024， 56（5）： 763-74. doi：10.19723/j.issn.1671-167X.2024.05.003.PatatO， PaginA， SiegfriedA， et al. Truncating mutations in the adhesion G protein-coupled receptor G2 gene ADGRG2 cause an X-linked congenital bilateral absence of vas deferens［J］. 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