miR-155作为由B细胞整合簇基因转录的非编码RNA，定位于人类21号染色体，其在活化状态的B细胞、T细胞、单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞中高表达^［6］。作为免疫稳态的重要调控因子，miR-155通过精准调控免疫细胞分化、炎症应答及组织修复进程，维持宿主防御功能与自身耐受机制的动态平衡^［7］。

miR-155在RA患者和关节炎模型中表达上调，且其表达水平与疾病活动度（DAS28评分）呈正相关^［8］。有研究^［9］提示，在灭活的高毒力肺炎克雷伯菌诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型和小鼠急性肺损伤模型中，抑制miR-155表达后可逆转M1极化和炎症反应；而向健康供体单核细胞中导入miR-155后，可模拟RA患者的巨噬细胞极化异常，显著抑制M2型巨噬细胞标志物（CD206、CD163）的表达，从而驱动细胞向M1型促炎表型极化^［10］。此外，静脉注射聚乙二醇修饰脂质体包裹的antagomiR-155-5p，可缓解胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠模型的关节症状并诱导巨噬细胞向M2型极化^［11］。这些研究提示miR-155可能通过调控巨噬细胞极化，参与RA炎症的病理进程。

机制上，首先，miR-155通过靶向抑制细胞因子信号抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1），进而解除其对核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）/酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）/信号转导子与转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）等促炎信号通路的负反馈抑制，从而激活肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等促炎因子的表达，推动巨噬细胞向M1型极化，并抑制M2型极化，增强炎症反应^［12］。再者，miR-155通过抑制含Src同源结构域的肌醇5-磷酸酶1（src homology 2-containing inositol 5-phosphatase 1，SHIP1）的表达，促进磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）通路的激活，强化NF-κB信号，增强巨噬细胞炎症反应和氧化应激，促进M1极化，加剧RA的炎症反应^［13］。另有研究 ^［14］表明，miR-155可以通过抑制线粒体途径的凋亡蛋白酶激活因子1（apoptotic protease activating factor 1，APAF1）及死亡受体途径的胱天蛋白酶-10（cysteine-dependent aspartate-directed protease 10，CASP10）等促凋亡通路，延长炎症部位巨噬细胞的存活时间，促进其持续分泌促炎因子，维持M1极化状态。

综上所述，miR-155在RA的病理进程中扮演着重要的促炎调控角色，其通过多途径破坏巨噬细胞极化平衡，驱动并维持促炎的M1表型，抑制抗炎的M2分化，加剧炎症微环境失衡。因此，miR-155可作为治疗RA的重要靶点之一。

miR-146a是miR-146家族成员，由人类5号染色体LOC285628基因编码，除参与神经退行性疾病、细胞增殖与凋亡、心血管疾病及癌症等多个生理病理过程^［15］，在先天免疫与炎症反应的调节中同样具有重要作用^{［16–17］}。

在RA患者的外周血中，miR-146a表达水平高于骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者水平，且与疾病活动呈正相关^［18］。大规模全基因组关联研究（genome-wide association study，GWASs）提示其基因遗传变异与RA发病风险相关^［19］。动物实验研究提示，在CIA小鼠模型中上调miR-146a表达，可减少促炎细胞因子水平，同时抑制血管翳形成与软骨损伤^［20］。这些结果提示，miR-146a可能通过调节免疫细胞功能参与机体代偿性抗炎反应。

机制上，首先，miR-146a主要通过靶向抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）和IL-1受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK1）基因，阻断Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）信号传导，降低NF-κB通路的活化，减少TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎因子分泌，抑制M1型巨噬细胞极化，从而发挥抑制炎症功能^［21］。其次，miR-146a通过抑制STAT1增强调节性T细胞的免疫抑制能力，促进IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等细胞因子分泌，推动巨噬细胞向M2型极化，从而发挥炎症抑制作用^［22］。

综上所述，miR-146a通过复杂的分子机制深度参与RA的炎症调控与病理进程，其不仅是RA发病机制研究中的重要分子靶点，也为RA的精准治疗与新型治疗策略的开发提供了极具潜力的研究方向。

miR-223是髓系细胞特异性表达且进化高度保守的miRNA，其基因定位于X染色体的q12位点，主要参与单核细胞-巨噬细胞分化、中性粒细胞募集等生物学过程^［23］。RA患者外周血和滑膜组织中miR-223的表达水平高于健康人群，这一表达差异提示miR-223可能在RA的疾病进展中发挥作用^［24］。有研究^［25］提示，在CIA模型中miR-223表达上调，且通过沉默miR-223的表达可改善关节炎症状，进一步支持miR-223可能参与RA发病机制的调控。

机制层面，miR-223通过多途径协同驱动巨噬细胞向M1型极化。首先，miR-223能够下调芳香烃受体核转位子蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein，ARNT）的表达水平，解除芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AHR）/ARNT通路对促炎因子的抑制，使促炎因子大量分泌；同时拮抗AHR/ARNT通路诱导的单核细胞神经源性位点Notch同源蛋白3（neurogenic locus notch homolog protein 3，Notch3）上调（Notch3上调可抑制M1极化），进一步解除M1极化的约束，最终推动巨噬细胞向促炎的M1型极化^［26］。再者，在滑膜成纤维细胞中miR-223可直接靶向抑制IL-17受体，解除其对NF-κB信号通路的负向调控，导致IL-6等促炎因子高表达，而IL-6不仅是滑膜炎症的重要介质，更进一步驱动M1型巨噬细胞极化，形成促炎正反馈循环^［27］。此外，在T细胞中miR-223的上调可通过胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）介导减少IL-10生成，而IL-10是促进巨噬细胞M2型极化的重要分子，这种变化可能会削弱M2型巨噬细胞极化，导致机体抗炎作用减弱^［28］。

综上所述，miR-223通过调控多条信号通路破坏巨噬细胞极化平衡，促使促炎效应，加剧RA炎症与组织损伤，是RA发病机制中的重要分子靶点。

miR-21定位于第17号染色体的液泡膜蛋白1基因内部，参与细胞生存、迁移、炎症及纤维化等生物学过程^［29］。其在RA中的表达存在异质性：部分研究^［18］显示RA患者的miR-21表达上调，且与疾病活动评分、红细胞沉降率及IL-6水平呈正相关；然而，另有研究^［30］发现其血浆及滑膜液水平低于健康对照组，且与IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的表达呈负相关。值得注意的是，在接受糖皮质激素治疗的RA患者血浆样本中，miR-21表达呈下调趋势，提示其表达水平的动态变化与抗炎治疗响应存在密切关联^［31］。

机制研究层面，miR-21呈现双向调控特征。抗炎方面，miR-21与IL-27联合作用时，可增强STAT1活性，下调破骨细胞生成相关信号，减少活化巨噬细胞中的炎症信号，并促进巨噬细胞向M2型极化^［32］。在RA小鼠模型中，骨髓间充质干细胞来源的外泌体可通过传递miR-21，抑制十-十一易位甲基胞嘧啶双加氧酶1（ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 1，TET1）/ Krüppel样因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）通路，减少IL-1β和TNF-α的释放，从而推动巨噬细胞向M2型极化，抑制炎症^［33］。促炎方面，miR-21可通过靶向抑制磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN），解除对PI3K/Akt/NF-κB通路的抑制，进而诱导IL-1β、IL-6等促炎因子分泌，促进巨噬细胞向M1型极化^［34］。

miR-21对免疫反应的调控具有双重性，且该作用受细胞类型、疾病阶段、调控通路及微环境影响，其作用模式需结合具体背景分析。而在不同研究中miR-21表达水平不一致，原因可能是样本类型特异性、miR-21亚型差异、疾病状态与病程异质性、实验对象差异及治疗干预影响。因此，miR-21不仅是RA炎症与免疫失衡网络中一个重要且多面的调控节点，其功能的可塑性也使其成为揭示疾病动态进程和开发精准干预策略的重要分子之一。

miR-124a属于高度保守的miRNA家族，人类miR-124由3个基因组位点miR-124a-1/2/3编码，除参与神经系统的发育与维持外^［35］，在炎症、代谢性疾病、肿瘤等病理过程中亦发挥着重要作用^［36］。在RA患者中miR-124a表达低于OA患者及健康人群，提示miR-124a可能在RA病理过程中发挥作用^［37］。

机制层面，miR-124a直接靶向TRAF6/NF-κB p65信号轴，抑制STAT3介导的IL-6信号传导；同时可靶向锌指E盒结合同源框蛋白1（zinc finger e-box binding homeobox 1，ZEB1）转录因子，阻断巨噬细胞迁移及抑制向M1型极化^［38］。另有研究^［39］发现，上调miR-124a后，IL-1、IL-6和IL-17A等炎症因子表达下降，而IL-10和TGF-β等抑炎因子表达上调，从而抑制M1型极化，促进M2型极化。值得关注的是，研究^［40］报道奥非法齐莫德通过上调miR-124a生物合成，有效抑制TNF-α、IL-6、STAT3等多靶点，调节单核/巨噬细胞活化，从而减轻炎症反应，这项研究也体现了miR-124a的临床转化潜力。

综上所述，miRNA-124a在RA病理进程中扮演重要调控角色，其特征性低表达不仅作为潜在生物标志物区分RA与其他关节疾病，更通过多层次分子网络参与RA病理过程。基于其在RA病理环节中的重要调控作用，miRNA-124a有望成为RA靶向治疗的重要潜在靶点。

近年来不断深入的研究，揭示了多种miRNA通过调控巨噬细胞极化参与RA病理进程的分子机制。例如， miR-33作为NLRP3炎症小体的正向调节因子，通过促进IL-1β和IL-18分泌驱动M1极化，加重炎症反应^［41］。miR-486-5p在RA患者中高表达，通过抑制E26转录因子1（E26 transformation specific 1，ETS1）促进TNF-α、IL-6分泌，加重炎症反应^［42］。miR-23b通过抑制TAK1结合蛋白2（TGF-β activated kinase 1 binding protein 2，TAB2）、TAB3和IκB激酶α（Iκb kinase alpha，IKKA）的表达水平，促进TNF、IL-1β和IL-6细胞因子的分泌，从而抑制了NF-κB信号通路的激活，除此之外还能够通过激活线粒体依赖的凋亡途径诱导巨噬细胞凋亡，从而抑制炎症，但其在RA关节中的表达下调，从而导致炎症加剧^［43］。上述研究结果提示多种miRNA分子可能通过影响相关炎症因子分泌，间接抑制巨噬细胞向M1型极化，促进向M2型极化，进而调控RA滑膜炎症反应。

在RA的病理进程中，miRNA通过多维度、多层次的复杂调控网络参与RA巨噬细胞极化进程。从促炎与抗炎信号通路的精准靶向，到不同极化表型的动态平衡调控，miRNA的差异化表达与功能呈现出的时空特异性与交互作用特征，共同形成复杂的调控网络推动RA病理进程。