〔摘　要〕 目的在中国大陆汉族人群和中国香港汉族人群的两项全基因组关联研究(GWAS)研究基础上,利用GWAS meta分析方法搜寻与系统性红斑狼疮(SLE)关联的遗传变异,进一步鉴定中国汉族人SLE的易感基因/位点。方法利用中国大陆汉族人SLE GWAS数据[1 047例SLE患者和1 205例正常对照,493 955单核苷酸多态性(SNPs)]和中国香港汉族人SLE GWAS数据(612例SLE患者和2 193例正常对照,514 221 SNPs),参照HapMap和千人基因组计划中国汉族人数据,分别进行基因型推测后利用METAL软件进行meta分析,与既往报道SLE的GWAS结果进行比较,初步发现与SLE关联的候选SNP。选取最有统计学意义的一些SNPs,在其他独立的中国大陆汉族人群中验证(1 104例病例和3 312例正常对照),并通过连锁不平衡分析和重组率作图指示出SLE遗传易感区域或者易感基因。结果通过全基因组关联研究meta分析,既往报道易感基因/区域HLA(6p21)、TNFSF4(1q25.1)、STAT4(2q32.3)、TNFAIP3(6q23.3)、IRF5(7q32.1)、BLK(8p23.1)、WDFY4(10q11.23)和ETS1(11q24.3)的30个SNPs达到全基因组关联水平(P_meta<5.0×10-8),进一步在中国汉族人群中证实以上基因对SLE的易感性。通过与高加索人群比较,WDFY4、ETS1、DDX6、SLC15A4、RAS-GRP3、HIP1和ZNF689/PRR14与SLE的关联性仅在亚洲人群报道,其中WDFY4和ETS1在meta分析中达到全基因组关联水平。根据meta分析结果,选择非MHC区域并且尚未报道区域中较为显著的31个SNPs(P<5.0×10-4)在独立的中国汉族人群中进行验证,发现11个SNPs在验证人群显示与SLE可能存在关联(P<0.05)。合并3个独立人群的数据分析后显示rs6804441(3q13.3)和rs6705628(2p13.1)与SLE显著关联(Pcombined<5×10-8);另外发现rs2785197(11p13)、rs2252996(10q22.1)、rs11717455(3p22.2)、rs10892301(11q23.3)和rs4622329(12q23.2)与SLE提示关联(5.38×10-7≤Pcombined≤5.98×10-6)。深入分析新发现的2个关联信号和5个提示关联信号,对每个关联SNP周围区域的基因组重组率以及每个连锁不平衡区域内存在的基因进行分析。关联rs6705628(2p13.1)所在block内只含有一个基因TET3,TET3功能缺陷导致DNA甲基化异常,进而可能导致SLE。关联rs6804441(3q13.3)所在block内只含有一个基因CD80,该基因和多种自身免疫性疾病相关,T细胞和B细胞协同刺激信号通路异常调节以及CTLA-4/CD28:CD80/CD86相互作用可能参与SLE发生发展。遗传模式和基因型表型分析结果显示,关联信号rs6705628(2p13.1)和rs6804441(3q13.3)符合累加遗传模式(P=2.87×10-9,P=3.97×10-21);rs6705628与盘状红斑(P=0.040 2)和SLE伴发免疫性疾病相关联(P=0.033 2)。提示关联信号rs2785197(11p13)指向PDHX-CD44基因区域,CD44可能通过细胞黏附、趋化作用以及炎症反应参与SLE发病机制,rs2785197基因型与SLE发病年龄相关联(P=0.028)。提示关联信号rs2252996是位于SLC29A3第4号外显子的错义变异,SLC29A3可能是10q22.1区域内SLE的候选基因,rs2252996基因型和SLE伴发神经系统病变相关联(P=0.022)。围绕提示信号rs11717455(3p22.2)的LD block内只含有SCN10A一个基因,该SNP基因型和蝶形红斑相关联(P=0.038)。提示信号rs10892301(11q23.3)所在LD block内含有多个基因,其中DDX6和CXCR5基因功能与免疫相关,并且和多种自身免疫病相关。围绕提示关联信号rs4622329(12q23.2)的LD block内DRAM1参与DNA损伤修复,有可能参与SLE发病通路,rs4622329基因型和SLE伴发血液病变相关联(P=0.025)。结论本研究是第一项SLE的GWAS me-ta分析,通过在中国大陆汉族人群和中国香港汉族人群的全基因组关联研究meta分析和独立人群验证。在中国汉族人群中进一步证实了既往报道的9个SLE易感基因/区域。发现2个新的SLE易感基因/位点(TET3和CD80)和5个SLE提示关联区域(11p13、10q22.1、3p22.2、11q23.3和12q23.2)。