〔摘　要〕 目的　探究羊毛甾醇合酶（LSS）肠道缺失是否通过调控肠道胆固醇吸收与免疫应答影响代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展。方法　利用CRISPR/Cas9技术构建LSS杂合敲除（LSS+/-）小鼠及野生型（WT）对照，分别饲喂高脂饲料（HFD）或普通饲料（CHOW）。通过基因型鉴定验证模型；肝脏HE和油红O染色评估脂肪变性；免疫组化检测肠道NPC1L1和CD36蛋白定位与表达；Western blot分析肠道JNK磷酸化和TLR4蛋白水平；实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测TLR4和IL-6的mRNA表达。结果　LSS+/-小鼠经基因型鉴定及小肠LSS蛋白检测结果表明LSS敲低小鼠构建成功。肝脏HE及油红O染色显示，与CHOW喂养的WT小鼠相比，HFD喂养的WT小鼠肝脏脂质空泡增多；而与HFD喂养的WT小鼠相比，HFD喂养的LSS+/-小鼠肝脏脂质沉积明显减轻，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平亦降低（P<0.05）。免疫组化检测显示，与WT小鼠相比，LSS+/-小鼠小肠绒毛中胆固醇吸收蛋白NPC1L1的表达在CHOW及HFD条件下均下调（PHFD<0.001）；而脂肪酸转运蛋白CD36在LSS+/-小鼠小肠中表达上调（PCHOW<0.05，PHFD<0.01）。Western blot结果显示，与WT小鼠相比，LSS+/-小鼠小肠中TLR4蛋白表达在CHOW及HFD条件下均升高（均P<0.05）；在CHOW条件下，LSS+/-小鼠JNK磷酸化水平升高（均P<0.05）；在HFD条件下，LSS+/-小鼠总JNK蛋白表达增加，但磷酸化水平无显著变化。qPCR检测显示，与WT小鼠相比，LSS+/-小鼠小肠中TLR4 mRNA（PCHOW<0.01，PHFD<0.000 1）及IL-6 mRNA（PCHOW<0.001，PHFD<0.01）均显著上调。结论　LSS缺失通过诱导肠道胆固醇吸收限制、脂肪酸利用促进及免疫通路激活的协同重编程，抵抗肝脏脂质沉积，提示肠道LSS是MASLD的潜在治疗靶点。