〔摘　要〕 目的 探究胆固醇合成关键酶LSS肠道缺失是否通过调控肠道胆固醇吸收与免疫应答影响MASLD进展。方法 利用CRISPR/Cas9技术构建LSS杂合敲除(LSS^+/-)小鼠及野生型（WT）对照，分别饲喂高脂饲料（HFD）或普通饲料（CHOW）。通过基因型鉴定验证模型；采用肝脏H&E和油红O染色评估脂肪变性；利用免疫组化检测肠道NPC1L1和CD36蛋白定位与表达；通过Westernblot分析肠道JNK磷酸化和TLR4蛋白水平；通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测TLR4和IL-6的mRNA表达。结果 LSS^+/-小鼠经基因型鉴定及小肠LSS蛋白检测验证成功。肝脏H&E及油红O染色显示，与CHOW喂养的WT小鼠相比，HFD喂养的WT小鼠肝脏脂质空泡显著增多；而与HFD喂养的WT小鼠相比，HFD喂养的LSS^+/-小鼠肝脏脂质沉积明显减轻，血清ALT水平亦显著降低（P<0.05）。免疫组化检测显示，与WT小鼠相比，LSS^+/-小鼠小肠绒毛中胆固醇吸收蛋白NPC1L1的表达在CHOW及HFD条件下均下调（HFD组P<0.001）；而脂肪酸转运蛋白CD36在LSS^+/-小鼠小肠中表达上调（CHOW组P<0.05，HFD组P<0.01）。Westernblot结果显示，与WT小鼠相比，LSS^+/-小鼠小肠中TLR4蛋白表达在CHOW及HFD条件下均显著升高（CHOW组P<0.05，HFD组P<0.05）；在CHOW条件下，LSS^+/-小鼠JNK磷酸化水平显著升高（P<0.05）；在HFD条件下，总JNK蛋白表达增加，但磷酸化水平无显著变化。qPCR检测显示，与WT小鼠相比，LSS^+/-小鼠小肠中TLR4mRNA（CHOW组P<0.01，HFD组P<0.0001）及IL-6mRNA（CHOW组P<0.001，HFD组P<0.01）均显著上调。结论 LSS缺失通过诱导肠道胆固醇吸收限制、脂肪酸利用促进及免疫通路激活的协同重编程，抵抗肝脏脂质沉积，提示肠道LSS是MASLD的潜在治疗靶点。